文 ｜ 《中国科学报》记者 张晴丹

“太酷了！”当登录果蝇衰老细胞图谱（AFCA）数据门户网站时，Science两位审稿人赞不绝口。
在文章还未被接收时，李红杰就将该网站完全公开，与全球研究果蝇和衰老的科研人员无私分享自己的资源数据。
不光这一举动得到了审稿人的夸奖，其中的突破性研究成果也令他们眼前一亮。近日，这篇论文发表在Science上，这是以单细胞核分辨率创建的全球第一份果蝇衰老细胞详细图谱，为研究衰老及相关疾病提供了重要参考。
“科学要想飞速发展，共享数据很重要。我们乐于分享AFCA数据，是为了便于大家利用相关资源进行分析，去深入挖掘衰老的秘密，帮人类找到健康长寿的方法。”论文通讯作者、贝勒医学院人类与分子遗传学系助理教授李红杰在接受《中国科学报》采访时表示。

李红杰

研究果蝇，两年发两篇Science

果蝇是生物学研究中一种很重要的实验模型，李红杰对它们有着特殊的感情，因为他两年里连发的两篇Science，都是用果蝇作为模式生物。

李红杰解释选择果蝇的原因：“从细胞层面上，果蝇体内大部分的细胞类型与人的差不多；从基因层面上，人体大约75%的与疾病相关的基因，在果蝇身上能找到功能相似的对应基因。”
在美国国家科学院院士、斯坦福大学教授骆利群实验室做博士后时，李红杰跟Steve Quake实验室合作，学习了单细胞测序。2017年，他发了首篇Cell文章，第一次在果蝇上做单细胞测序。自那以后，他越发有想法，又陆续发表了多篇文章。
去年3月，李红杰以第一作者身份首次在Science上发表论文，联合了40多个研究果蝇的实验室，用新开发的单细胞测序，建立了果蝇细胞图谱，为后续果蝇衰老研究打下了基础。
人类身体衰老的基础是细胞衰老，为了破解细胞衰老的奥秘，李红杰和实验室成员在实验室操作台上饲养了很多果蝇。果蝇大约能活60~80天，要研究衰老就必须从出生观察到死亡。
几百个品系的果蝇需分装到不同的小管里，将玉米面、酵母、糖制成的食物，放在管子上。为了保证果蝇能够存活，一个月就得换一次食物，几百个小管一个也不例外。对于衰老实验的果蝇，每两天要换一次食物，并检查死了多少只，以便绘制出寿命曲线。
“我们在这批果蝇存活30天、50天和70天（分别相当于人类40、60、80岁的年龄）时采集样本，分别进行单核RNA测序，分析不同器官中单个细胞的基因表达变化，再把结果与5天大的年轻果蝇进行比较。”李红杰说。
每天都在存放着果蝇的瓶瓶罐罐中捣鼓，但李红杰从未觉得枯燥无聊。“每天都在尝试新的实验，有时候很多天要重复同样的步骤，可能大部分时间都没有任何发现，但偶尔有一刻惊喜降临，我就会心灵震撼，感叹科研的无穷魅力。”
基于第一篇Science论文中构建的果蝇细胞图谱，他们描述了果蝇163种不同细胞类型的衰老过程，结合细胞组成的变化、差异表达基因的数量、表达基因数量的变化和细胞特性的下降这四个方面展开了分析。
随后，他们又收获了有用和有趣的发现。例如，大脑中的神经元细胞衰老缓慢，而肌肉、脂肪和肝脏等负责代谢功能的细胞衰老得最快。在果蝇的卵巢中，卵泡细胞的衰老速度比生殖系细胞快得多，这表明直接干预卵泡细胞而不是整个器官，可能有助于更长时间保持卵巢年轻。不仅如此，他们还首次发现并实验验证了脂肪细胞可以通过核分裂，但细胞膜不分裂的方式来增加细胞核的数量。
AFAC还使研究人员能够根据基因表达信息预测细胞的年龄。“如果我们对一个细胞的RNA进行测序，并分析它的基因表达模式，我们就可以确定细胞的年龄，这会有广泛的应用。”李红杰说。

文章被拒也曾不敢面对

当文章投出后，李红杰也没料到过程会如此顺利。

第一轮，等了两个月便拿到了3位审稿人的意见，而且都是积极正面的。只是还有一些小的意见，比如文章研究的衰老细胞主要是脂肪细胞、肌肉细胞和肝脏细胞等，其中一位审稿人指出雌雄果蝇并未分开分析，如果将雌雄果蝇单独研究是否得出同样的结论？
“他们提出的问题并不是为难我们，而是非常专业，也非常有建设性。”李红杰很重视审稿人的这个意见，并重新做了分析，最终得出类似的结论。
另外一位审稿人的主要意见是，这篇文章测了整个果蝇的衰老机制，以前发的一篇文章测的是部分组织（脑组织）的不同年龄，两种数据是否吻合？
在李红杰看来，这是一个非常合理的要求。经过相互验证，团队发现，大部分的基因变化是一致的。
这一轮的意见整合花了约6周时间，修改后的文章再次提交给审稿人，很快便顺利通关。从投出到发表仅用了半年。
做科研往往是先苦后甜，投稿的历练也是如此。早年间，李红杰也经历过投稿的至暗时刻。
李红杰在美国加利福尼亚州巴克衰老研究所的Heinrich Jasper实验室读博中期，花了非常多的时间和精力投入到关于肠道菌群对衰老影响的研究上，通过控制一些炎症因子改善肠道环境，从而延长果蝇寿命。“我认为那篇文章质量很高，可以投Cell，没想到吃了个闭门羹，转投其他期刊时也遭拒。一来二去信心很受打击，每当听到文章又被拒时完全不敢面对，也不想见老板，只想关掉手机，屏蔽一切。”
好在后来通过爬山、跑步等运动方式调整心态，李红杰才能重回现实继续面对，最终那篇文章发表在了Cell Host & Microbe。“读博是一个学习方法、学习技巧和长见识的阶段，但不能直接决定你的职业生涯，如果不能发很好的期刊也要学会释然。博士后阶段的工作在很多情况下，对于接下来的职业发展更重要，更有直接影响。”

做科研成功的秘诀：V+W+P

这项关于果蝇衰老的研究开始于两年前，李红杰离开了斯坦福大学，建立起自己的实验室。那时，他非常需要生物信息学背景的博士后，但美国正值新冠疫情期间，招人非常困难，到处打广告也基本都石沉大海。

一次机缘巧合，来自中国台湾的一名专业对口的博士后向李红杰递出了申请，并在面试中表现很好，便成功加入李红杰的实验室。他正是这篇Science的第一作者卢子乔，主导了本研究的数据分析工作。
卢子乔工作非常努力，美国很多的实验室都默认周六日不用工作，但他每周六仍会准时出现在实验室。这一点和李红杰很有默契，他们两个总一起去实验室旁边的快餐店吃午饭。
“我经常跟我实验室的人讲，做科研就是三个字母：V+W+P。V代表vision，要多读文章、听报告，开阔自己的眼界；W代表working hard，无论你多聪明，都不能眼高手低，必须苦干；P代表passion，要热爱科研才能长久坚持下去。”李红杰认为卢子乔具备这三点。
做科研的工资一般都比去公司上班低。李红杰以身边的同学为例，在美国做博士后的工资基本上平均每年5万~7万美元，而博士毕业去生物公司上班，每年工资可以拿到10万美元以上。
“所以，做科研没有passion根本不行，人心也会变得非常浮躁，整天抱怨连连、苦大仇深，活得太压抑。一定要因为热爱而选择做科研！”李红杰强调，“只有当眼里有光，每天的科研才有意义，生活其实也是如此。”

虽一路坎坷，幸得爱人始终相伴支持

手握多篇顶刊，已是一名独立PI的李红杰，一路走来很是坎坷。

生为河南人的他，体验过高考竞争的激烈。那时的录取政策是只能填报一个志愿，落选后会被调剂到很差的学校。基于估分填志愿，李红杰填报了北京航空航天大学，而恰好那一届目标大学的分数奇高，考了622分的李红杰被调剂到一所“双非”学校。
既懊恼又不甘心的他，选择复读。但因第二年高考时，身体状态不佳，发挥失常，再一次与心仪的大学失之交臂。
但李红杰并不想就此认命，几经挣扎，他决定再冒险复读一次。顶住各方压力，调整好状态，这一年李红杰考了666分，他填报了中国科学技术大学生物专业，迈向了科研事业的第一步。
后来，在国外摸爬滚打，李红杰用了10年时间从博士、博士后蜕变成实验室带头人。实验室的建成，他十分感谢一个人——妻子齐艳艳。
李红杰出国读博时，齐艳艳为了两人不再聚少离多，也选择出国。在国内拥有临床医学学士学位的她，原本可以直接在美国考取医生执照，但那一年，两人有了可爱的宝宝，照顾孩子使得齐艳艳无暇他顾，只能放弃做医生。
但她不愿完全放弃事业，先后在多个实验室工作，包括知名的Howard Chang院士实验室，因为只有实验室的时间相对自由，方便接送孩子。2017年，她帮助曾经一起共事过的斯坦福大学Ansu Satpathy博士建立实验室，开始一边管理实验室，一边忙着做实验。
“在得知我想建立实验室时，老婆非常支持我。2021年1月开的实验室，她成了第一个加入实验室的同伴。由于是过来人，她为实验室的搭建提供了非常多的经验支持，无论是采购仪器，还是与学校的HR打交道，她都不在话下。而且她还是单细胞测序实验方面的专家。”李红杰感到非常幸运。

李红杰与妻子齐艳艳、女儿李杰妮

实验室成员合影。李红杰（第二排中）、齐艳艳（第一排左一）、卢子乔（第二排左二）

从实验室创建至今，在俩人的努力经营下，团队成员已发展到9位。大家相处得像家人般融洽，他们经常会邀请实验室成员到家里参加假日聚会，擅长烹饪的齐艳艳会为大家准备丰盛的美食。
今年夏天，李红杰还到女儿李杰妮小学一年级的班里讲了一期科普课，给他们讲解果蝇的神奇和奥秘，比如果蝇是第一个登上太空的动物（1947年），果蝇让科学家知道了遗传学的很多奥秘，果蝇让我们知道了每个人体内都有一个生物钟。

李红杰在女儿李杰妮（第一排中）一年级班里科普阅读

李红杰教女儿在显微镜下认识果蝇
李红杰是一个闲不住的人，他不喜欢一成不变、一眼就能望到头的日子，反而对未知的生活充满期盼：“如果有个人告诉我接下来5年、10年的生活都只能那样度过，我会觉得非常可怕，也接受不了那样的生活。唯有科研，日日新奇，探索未知的奥秘；唯有科研，无须休止，此生才是我所爱。”

在浩瀚的科学海洋里，这对科研伉俪携手扬帆远航，即将去探索更多的未知。
*本文图片均由受访者提供
参考链接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.abk2432https://www.science.org/doi/10.1126/science.adg0934https://hongjielilab.org/afca

编辑 | 方圆

排版 | 志海